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隨著制藥廠GMP改造的深入開展,一些落后的、不符合藥品生產質量要求的壓片生產設備都將面臨淘汰，而取而...

隨著制藥廠GMP改造的深入開展,一些落后的、不符合藥品生產質量要求的壓片生產設備都將面臨淘汰，而取而代之的是符合藥品生產質量要求的、具有較先進控制系統的、操作安全可靠的壓片生產設備。

目前國內各制藥企業所使用的國產壓片機種類大致有四種，即單沖壓片機、花籃式壓片機、旋轉式壓片機和高速旋轉式壓片機。其中旋轉式壓片機和高速旋轉式壓片機以其具有產量高，質量穩定，適合規模生產等特點，已經作為片劑生產的主要設備，壓片生產設備GMP要求及驗證也就圍繞著這二種設備展開。

第一節 壓片生產設備GMP要求

 

一、壓片生產設備的設計要求

1、 設備的選型

1. 接近并超過國際先進水平，或與國內同類型產品相比具有明顯的技術優勢。
2. 具有吸塵凈化功能和清洗功能。
3. 操作上方便、可靠,有必要的調節裝置。如機械調節裝置，充填調節裝置，壓力調節裝置，速度調節裝置，片厚調節裝置等。
4. 具有可靠的安全保護功能。如壓力過載保護功能，電流過載保護功能。有些自動化控制程度較高的設備還具有斷沖保護功能、廢片剔除功能、故障報警功能、自動稱量檢測功能等。
5. 壓片室的設計應滿足密閉（與外界隔離）、無污染、無死角，易觀察、易清洗、裝拆模具方便等要求。
6. 具有防止對人體傷害的保護裝置。如接地裝置，過電流斷路保護裝置，自動開啟斷流保護裝置等。
7. 外觀設計美觀、簡潔，易于操作、觀察和維修。

 

2、性能參數的確定

1. 符合國家或行業標準。制訂嚴于國家或行業標準的企業產品標準，并積極推行采用國際標準，如藥片沖模的EU標準和IPT標準。
2. 良好的密封隔離措施。如機械構件與壓片室之間的密封隔離，沖桿體（上下運動導向作用）與沖頂（與物料接觸的部位）之間的密封隔離，轉臺上、下體（作沖桿體導向）與中間工作臺面（物料流動、片劑成型的區域）之間的密封隔離，壓片室與外界之間的密封隔離等。
3. 良好的機械性能。傳動平穩、精度適宜、低噪聲、無明顯振動和異常熱變形。
4. 選擇適宜的原材料、標準件和配套件。根據機構部件的不同作用和用途，經濟地、合理地選擇原材料、標準件和配套件。對與物料接觸的原材料、標準件和配套件的選擇則應符合不對藥物性質、純度和質量產生影響的要求，如選擇奧氏體不銹鋼材料；選擇無毒的非金屬材料；對某些碳鋼或鑄鐵零件表面進行涂覆處理，（涂覆材料須符合GMP要求且不易被剝落）。

 

3、技術文件管理

1. 有一整套比較完整的、符合國家標準的、結合本企業實際情況的、滿足設備制造、安裝、運行的技術文件和質量記錄。
2. 在設備的選型階段：有信息收集，市場調研，技術調查，可行性分析，開發決策等文件和記錄。
3. 在設備的設計階段：有產品設計方案，技術經濟成本分析，設計計算，設計驗證，結構和零部件設計，工藝設計等文件和記錄。
4. 建立文件控制檔案，規范管理，保證設計體系的運行質量和可追溯性。

 

二、壓片生產設備的制造要求

1、采購

1. 建立采購質量控制檔案，挑選合格的、有信譽的供應商，確保采購質量。
2. 依據采購文件的要求，采購符合質量要求的，并有質量保證書或合格證的原材料及各類物資。
3. 對主要關鍵零件和有GMP要求的原材料進行必要的材料化學分析。
4. 對重要的標準件及配套件，實施進廠檢驗和質量跟蹤。

 

2、制造

1. 依據設計圖樣、工藝文件及相關標準進行零部件制造、裝配和調試。
2. 對主要關鍵零件的制造設立加工質量控制點，規范施工。
3. 加強對有GMP要求的零部件制造的質量檢查，防止混料，防止敲毛碰傷。
4. 對一些有GMP要求零部件的表面涂覆工藝進行必要的質量控制，防止涂層剝落、銹蝕。

 

3、檢驗

1. 依據設計圖樣、工藝文件及相關標準進行零部件制造、裝配和調試的檢驗。
2. 建立進貨檢驗、工序檢驗、最終檢驗制度。
3. 制訂產品性能及主要關鍵零件檢驗規程。
4. 建立產品質量控制檔案，記錄、檢查、跟蹤、反饋產品質量。

 

三、壓片生產設備的安裝要求

 

1. 制造商制訂設備的使用說明書，內容包括：機器的組成及用途；技術參數；運輸、安裝、儲存；操作與調整；維修保養；易損零件目錄，并有義務幫助、指導用戶安裝使用好設備。
2. 用戶根據使用說明書中的設備安裝方法和要求進行安裝。
3. 設備安裝環境滿足《藥品生產質量管理規范（1998年修訂）》的有關規定。
4. 配置必要的輔助設施，如電源、壓縮空氣源、加料裝置、除塵裝置等。
5. 設備經空運轉或試運轉，以確認設備各機構功能的穩定性和可調節能力，儀器儀表工作可靠性、安全性。
6. 制造商與用戶確認藥品生產工藝，使設備滿足藥品生產工藝的條件,并且達到最佳狀態。

 

四、壓片生產設備的性能要求

 

1. 選擇一種或幾種實物試車參數，如壓制片劑的形狀、大小、厚度，確定與之相適應的轉速進行實物生產，壓制的片劑質量符合成品要求和國家標準。
2. 設備在模擬生產運行或實物生產運行中符合設計參數，壓片工作室內無異常漏粉、漏液或金屬屑、粒剝落現象。
3. 操作維護簡單、安全、合理，模具、加料器等零部件拆裝 方便。
4. 設備易清洗，無死角，無泄漏。

 

第二節 壓片生產裝備GMP驗證

一、設計驗證

設計驗證范圍包括：設備選型，性能參數設定，技術文件管理。設計驗證的要求、驗證方法及評價（見下表）。

序號	驗證內容	驗證要求	驗證方法	評價
1	設計選型	接近或超過國際先進水平，或與國內同類型產品相比具有明顯的技術優勢。	檢查設計方案和技術調查報告	國際先進：優良國內領先：合格不相符：不合格
2	性能指標	符合行業標準YY0220、YY0221或企業標準。（醫藥行業標準：YY0220—1995搖擺式顆粒機、YY0221—1995旋轉式壓片機）	按標準內容檢查	符合企標：優良符合行標：合格不相符：不合格
3	電氣安全指標	符合標準GB/T5226.1<<工業機械電氣設備 第一部分 通用技術條件>>。	按標準內容檢查	符合國標：合格不相符：不合格
4	各調節裝置性能	應作用明顯、可靠、操作方便、無失效、失控現象。	按標準內容檢查	可靠方便：合格失效失控：不合格
5	各安全保護功能	應動作靈敏、可靠、安全、無失控現象。	按標準內容檢查	靈敏可靠全面：優良靈敏可靠：合格失效失控：不合格
6	壓片工作室狀況	密閉、無污染、無死角、易拆卸、易清洗。	按GMP內容檢查	密閉易拆卸清洗：優良   較密閉易清洗：合格不密閉 有死角：不合格
7	材料選擇	與物料直接接觸的零件、標準件和配套件應采用不對物料性質、純度和質量產生不利影響的材料制造或作表面化學處理。	按手冊、標準檢查	符合：合格   不相符：不合格
8	技術文件管理	能滿足技術性能要求及符合國家標準的，能指導采購、制造、檢驗及包裝的。	技術、工藝性和標準化審查	完全符合：優良基本符合：合格   不相符：不合格

 

 

序	驗證內容	驗證要求	驗證方法
1	性能指標
1.1	最大工作壓片力	60KN	壓力表顯示
1.2	最大壓片直徑	13mm	實物壓制
1.3	最大片劑厚度	6mm	實物壓制
1.4	最大壓片產量	150000tab/h	根據轉速計算
1.5	最高轉速不低于額定	36－1.8＝34.2r/min	測速儀測定
1.6	軸承在傳動中的溫升	≯35℃	溫度計測定
1.7	空載噪音	≯82dB(A)	聲級計測定
1.8	液壓系統	在75kN壓片力時不滲漏	目測
2	片劑成品指標
2.1	片劑外觀	外觀光潔，無缺陷	目測
2.2	片劑厚度	規定要求	卡尺測定
2.3	片重差異	±7.5％（平均重量＜0.3g）	按標準用天平秤測定
2.4	片劑硬度	＞7kg	硬度計測量
3	電氣安全指標
3.1	電氣系統絕緣電阻	≯1MΩ	500V搖表
3.2	電氣系統耐壓試驗	1s1000V無擊穿，閃絡現象	耐壓實驗儀
3.3	電氣系統接地電阻	≯0.1Ω	接地電阻測試儀
4	調節裝置性能
4.1	物料流量調節裝置	調節作用明顯，無失效，失控現象	目測
4.2	壓力調節裝置	調節作用明顯，無失效，失控現象	目測
4.3	充填調節裝置	調節作用明顯，無失效，失控現象	目測
4.4	片厚調節裝置	調節作用明顯，無失效，失控現象	目測
4.5	速度調節裝置	調節作用明顯，無失效，失控現象	目測
5	安全保護裝置性能
5.1	壓力過載保護裝置	當壓片力超過60KN時，自動停機	目測
5.2	電流過載保護裝置	當電流超過額定值時，電源自動切斷，停機	目測
5.3	故障報警裝置	裝拆下沖模報警	目測
6	壓片工作室狀況	密閉，無污染，無死角，易拆卸，易清洗	按GMP要求檢查
7	技術文件
7.1	技術圖樣	滿足性能要求及符合國家標準	按核及標準化審查
7.2	工藝文件	能指導制造、裝配、調試	工藝性審查
7.3	采購文件	能滿足技術要求及符合國家標準	按核及標準化審查

 

二、制造驗證

制造驗證范圍包括：材料采購， 零部件制造、裝配、調試及檢驗。制造驗證的要求、驗證方法及評價（見表2）。

序	驗證內容	驗證要求	驗證方法	評價
1	材料采購	與藥物直接接觸的原材料應采購   不對物料性質、純度和質量產生不利影響的材料制造	檢查采購質量控制檔案和有關材料質保書或化學分析報告，檢查相關檢驗報告	有質控文件和質保書/化分/檢驗報告：優良 有質保書/化分/檢驗報告：合格 資料無或殘缺不全：不合格
2	主要零部件質量	主要尺寸公差和形位公差符合技術要求，表面經化學處理的零件應無銹蝕、剝落現象	檢查主要零部件質量和檢驗報告	全部符合：優良 基本符合：合格 不符合：不合格
3	主要標準件、配套件質量	符合技術要求、合格的、通用化程度高的元器件	檢查合格證和檢驗報告	有合格證/檢驗報告：合格 無或殘缺不全：不合格
4	裝配質量	符合技術要求，符合相關標準，無敲毛碰傷現象	檢查裝配質量和機器外觀	符合要求/標準，無敲毛碰傷：優良 符合要求/標準，碰傷現象可補救：合格 不符合要求/標準：碰傷現象不可補救：不合格
5	調試質量	符合技術要求，符合相關標準，達到機器性能指標	檢查設備運轉情況	指標高于要求/標準：優良 指標達到要求/標準：合格 指標低于要求/標準：不合格
6	產品包裝	符合國家標準規定的包裝方法；包裝箱上標志、內容清晰，完整，無破損現象；包裝箱內物件齊全，并備有必要的技術文件；產品使用說明書，合格證，裝箱單。	按標準檢查	符合國標，標志清晰無破損，物件/文件齊全：合格 不符合國標，標志模糊箱體破損，物件/文件不齊：不合格

 

 

序號	驗證內容	驗證要求	驗證方法
1	材料質量	與物料直接接觸的零件采用奧氏體不銹鋼、聚四氟乙烯材料或采用鍍鉻、鍍鎳磷等措施	采購質量控制文件，材料質保書、化分報告或檢驗報告
2	主要零件質量
2.1	轉臺	主要尺寸公差、形位公差和粗糙符合圖樣要求	按檢驗規范檢測
2.2	上沖上、下行軌	曲面粗糙度和表面硬度符合圖樣要求	按檢驗規范檢測
2.3	下沖上、下行軌	曲面粗糙度和表面硬度符合圖樣要求	按檢驗規范檢測
2.4	主軸	主要尺寸公差、形位公差和粗糙度符合圖樣要求	按檢驗規范檢測
2.5	壓輪	主要尺寸公差、形位公差、粗糙度符合圖樣要求	按檢驗規范檢測
2.6	壓輪軸	主要尺寸公差、形位公差和粗糙度及輪緣表面硬度符合圖樣要求	按檢驗規范檢測
3	主要標準件、配套件	應符合技術要求的，合格的，通用化程度高的元器件	合格證和檢驗報告
4	裝配質量
4.1	整機裝配情況	符合設計圖樣及技術要求，符合相關標準，無敲毛碰傷等現象	按圖樣及技術要求檢查裝配質量和機器外觀
4.2	轉臺工作端面跳動量	≤0.050	百分表測定
5	調試質量	符合技術要求，符合相關標準，達到機器性能指標（同設計驗證）	檢查設備運轉情況
6	產品包裝
6.1	包裝箱	符合國家標準規定的包裝方法：包裝箱上標志內容清晰，完整，無破損現象	按圖樣及標準檢查
6.2	箱內物品	物品齊全	按裝箱單檢查

 

三、安裝驗證

安裝驗證的目的是檢查機器在安裝環境下的適應性，以及輔助配套設施的完備程度：檢查機器在空運轉情況下，各機構運轉的穩定性和儀器儀表工作可靠性，為機器的性能驗證提供保障。

安裝驗證范圍包括：計量及某些性能參數的確認，對藥品生產工藝的確認。安裝驗證要求、驗證方法及評價（見表3）。

序	驗證內容	驗證要求	驗證方法	評價
1	機器安裝情況	安裝部位、安裝形式應符合技術要求和保養、維修要求。	按使用說明書內容檢查	符合要求：合格　不符合要求：不合格
2	環境狀況	機器安裝環境應符合藥品生產要求，如溫度、相對濕度及空氣潔凈度。	按“藥品生產質量管理規范”要求檢查	環境符合生產要求：合格　環境不符合生產要求：不合格
3	輔助設施配套情況	輔助設施應齊全、完備，如電、氣、液、加料及除塵裝置等。	按使用說明書要求檢查	輔助設施齊備：合格　輔助設施不全或不符合要求：不合格
4	機構調整情況和儀器表工作情況	壓力調節、速度調節、充填調節、片厚調節等裝置應滿足調整要求，儀器儀表工作可靠、安全。	按技術要求及使用說明書內容檢查	可靠方便安全：合格　失效失控：不合格
5	機器空運轉試驗	空運轉1—2小時，檢查機器各部分傳動情況。應運轉平穩，無異常噪聲；各調節裝置工作正常；各儀器、儀表工作可靠。	按技術指標及標準檢查	運轉平穩，工作正常可靠：合格　有異常情況：不合格

 

 

序	驗證內容	驗證要求	驗證方法
1	機器安裝情況	機器防震墊安裝就位，并校準機器水平，機器四周及高空留出大于2米的空間	按使用說明書內容檢查
2	環境狀況
2.1	環境溫度	18℃－26℃，相對濕度：45％－65％	溫、濕度計
2.2	空氣潔凈度	潔凈級別：30萬級	塵埃測定儀測定
3	輔助設施配套情況	配置電源，吸粉箱，篩片機，上料機等	按使用說明書要求檢查
4	機構調整情況
4.1	物料流量調節裝置	調節作用明顯，無失效、失控現象	目測
4.2	壓力調節裝置	調節作用明顯，無失效、失控現象	目測
4.3	充填調節裝置	調節作用明顯，無失效、失控現象	目測
4.4	片厚調節裝置	調節作用明顯，無失效、失控現象	目測
4.5	速度調節裝置	調節作用明顯，無失效、失控現象	目測
5	機器空運轉試驗	空運轉1－2小時
5.1	空運轉狀況	運轉平穩，無異常噪聲	按技術指標及標準檢查
5.2	儀器儀表工作狀況	工作可靠	目測

 

四、性能驗證

性能驗證的目的是用戶確認，是機器在用戶處正式模擬實際生產情況來檢驗機器的使用性能。

性能驗證一般用空白顆粒模擬確認機器的使用性能，也可根據實際情況采用相近似的生產批號用顆粒來確認。驗證的批次及成品的規格，可根據機 器特點或實際生產情況來確定。性能驗證試驗的時間一般為1小時，取樣以每15分鐘一次，每次每出口取料5片。也可由設備制造單位與用戶協商驗證內容與取樣要求。

性能驗證范圍包括：片劑質量的認定及設備運行質量的確認。性能驗證要求、方法及評價（見表4）

序	驗證內容	驗證要求	驗證方法	評價
1	片劑外觀	外觀光潔，無缺陷	目測	外觀光潔無缺陷：合格   有疵點或缺損：不合格
2	片劑厚度	按技術要求或商定的尺寸	測量法	尺寸在規定范圍：合格   尺寸超出規定范圍：不合格
3	片重差異	±7.5％（平均重量＜0.3g)  ±5.0%(平均重量≥0.3g)	稱量法	片重在規定范圍：合格   片重超出規定范圍：不合格
4	片劑硬度	＞7kg	硬度計	片劑硬度＞7kg:合格   片劑硬度＜7kg:不合格
5	運行質量	應有較高的除塵效果；應無不可調整的異常漏粉現象；應無異常振動現象；操作方便。	目測檢查	符合要求：合格   不符合要求：不合格
6	維護保養情況	清洗方便，無死角，無泄漏；加料器，料斗，模具等應裝、拆方便	目測檢查	清洗裝、拆方便：合格   清洗裝、拆困難：不合格

 

 

序	驗證內容	驗證要求	驗證方法
1	片劑質量
1.1	片劑外觀	外觀光潔，無缺陷
1.2	片劑厚度	按實際壓制厚度確定
1.3	片重差異	±7.5％（平均重量＜0.3g)  ±5.0%(平均重量≥0.3g)	天平稱測定
1.4	片劑硬度	＞7kg	硬度計測定
2	運行質量
2.1	吸粉質量	有較高的吸粉效果	目測
2.2	充填質量	無不可調整的異常漏粉現象	目測
2.3	運轉質量	運轉平穩，無異常振動現象	目測
2.4	操作質量	操作方便	目測
3	維護保養情況
3.1	清洗情況	清洗方便，無死角，無泄漏	目測
3.2	裝拆情況	加料器，料斗，模具等裝拆方便	目測
3.3	保養情況	潤滑點清晰，操作，觀察方便	目測

 

五、驗證片劑質量的試車條件

 

1. 試驗顆粒：（20～100）目，細粉含量不超過30％的糊精干顆粒。
2. 試車時間：連續負荷運行1小時，每隔15分鐘取樣一次，共取四次。
3. 片劑與轉速確定：當壓制片厚4毫米的12毫米斜邊形片時，轉臺轉速22轉/分：當壓制片厚3毫米的Φ5毫米斜邊形片時，轉臺轉速36轉/分。

 

六、片劑成品質量評定規則

1) 片劑重量差異評定計算公式

（Gmin-G20)÷G20×100%-----------(1)

（Gmax-G20)÷G20×100%----------- (2)

其中：

(1)式---------片劑最小重量差異限度公式;

(2)式---------片劑最大重量差異限度公式;

Gmin-----------被檢片劑最小重量;

Gmax-----------被檢片劑最大重量;

G20------------被檢片劑20片平均重量

2) 片劑硬度評定方式

從20片片劑中任意抽取四片，測定片劑硬度，允許經過調整后再次測定。

3) 片劑外觀質量評定

外觀光潔，無缺陷、松片、裂片、麻點等現象，允許經過調整后再次測定。

轉自：中國制藥裝備行業協會